La ciudad de Granada fue fundada entre Xalteva, (Jalteva), y el Cocibolca o Gran Lago de Nicaragua, por el conquistador español Francisco Hernández de Córdoba en el año 1524, constituyendose en uno de los asentamientos coloniales más antiguos de centroamerica.
Habitaban en ese entonces en Xalteva los diarianes, una tribu de los choretega, guerreros y artístas que poseían conocimientos en varias disciplinas como la astronomía, la botánica y la medicina eran parte de un cacicazgo donde se destacaba también la clase de los comerciantes. Nequecheri era el nombre de la provincia indígena.

Como sostiene el historiador Nicaraguense Jorge Eduardo Arellano, desde los comienzo históricos de Granada, ésta se distingue por la fusion de elementos arquitetónicos en la construcción de la ciudad y como base para las exploraciones del Rio San Juan.
Estas esploraciones condujeron a establecer una ruta fluvial desde el lago hasta el Océano Atlántico que selló el destino de Granada, dándole una calidad de puerto que nunca perderá y que ha sido parte de su esplendor.

El poeta y periodista llama Granada la ciudad "sirena" porque en realidad una parte lo constituye lo urbano y la otra parte, abierta mira al lago Cocibolca.

Durante el período colonial Granada se convierte en uno de los puertos comerciales de mayor importancia en Centroamérica a la vez que empiezan las construcciones de la ciudad, todo rígido al principio por la tradición arquitectónica urbana española de la Plaza Mayor de los Poderes, al centro de la ciudad.
En los sesenta años iniciales del siglo XVII, el auge commercial hace de Granada una ciudad principal. La ciudad gemela de Granada, León fue destruida en el año 1610 por un terremoto causado por la erupción del vólcan Momotombo y esto hizo cobrar a Granada mayor importancia, además de que crecian sus plantaciones de tabaco y de cacao, las haciendas de ganado vacuno y mular. El comercio de Granada se efectuaba con Cartagena, Guatemalea, El Salvador, Panamá y el Perú.

El incremento del comercio por la ruta del Gran Lago y del Rio San Juan, las rivalidades entre España Inglaterra, Holanda y Francia, hicieron de Granada una victima de por lo menos tres ataques de piratas que devastaron la ciudad. Así en Junio de 1665 Jean David, pirata proveniente de Jamaica ataca y saquea Granada casi sin encontrar resistencia.

El pirata Gallardito, algunos años más tarde, en 1670, ataca nuevamente Granada burlando las defensas españolas. En contra de tales ataques las autoridades coloniales contruiyeron El Castillo de la Imaculata Concepción en el Rio San Juan durante el año 1675. El Castillo sirvió para defenderse de la pirateria y de los Ingleses que pretendían adueñarse de la vía de comunicación. No obstante la fortificación el pirata Frances William walker Damper e incendia la ciudad el 8 de Abril de 1685.

Los terremotos causados en el año elevaron el cauce del Rio San Juan en algunos sitios de su curso de tal forma que interrumpieron las comunicaciones entre el Lago Cocibolca y el Océano Atlántico causando graves daños a la economía de Granada. En 1751, Luis Diez Navarro construye el fuerte La Polvora en la entrada de Granada y en 1789 se realiza el Fuertecito en la Costa del Lago y El Castillo San Pablo en una de Las Isletas.
Al principio del siglo XIX, la ciudad colonial mantiene un regular y rentador comercio con las Antillas, este tiempo se caracteríza también por breves períodos de auge en medio de movimientos armados, primero contra el imperio español (1812) y después, en 1823, contra el gobierno Mexicano. Los movimientos políticos por independencia fueron sofocados por las autoridades de la Colonia española. Luego, los criollos que se disputaban el poder en el nuevo estado llevan el pueblo de Nicaragua a la guerra civil que empezó en 1824 y acabó en 1828.

Más tarde, en 1854 una nueva guerra civíl opuso Granada a la ciudad de León que asedió Granada por nueve meses, por fin Fruto Chamorro liberó Granada. La guerra civíl continuó hasta el 1857, el pueblo nicaraguense se enfrentó hasta conducir el juego a una verdadera Guerra Nacional. Los nacionales contrataron fuerzas norteamaericans para combatir a favor del bando liberal, a los cuales llamaban filibusteros porque habian desembarcado en Nicaragua en la misma forma que hacian de los piratas y los corsarios.
El 22 de Noviebre del año 1856 el filibustero Henningsen incendia la ciudad de Granada causando enormes daños a los edificios, los huestes de William Walker, antes de retirarse de Granada escribieron estas palabras "Here was Granada", (aquí fué Granada). Despues de la Guerra Nacional en Granada comenzó la reconstrucción sirviendo, al mismo tiempo, de asiento como capital política hasta 1893, cuando pierde su egemonía política por causa de una revolución liberal mandada por el General José Santos Zelaya.

Durante lo que se llama el período de los treinta años de los gobiernos conservadores, los adelantos en materia de edificaciones e infraestructura física, aparte de reconoserse en términos comerciales son modernizantes y llevados a acabo por los gobernantes conservadores. Distinguida como ciudad conservadora Granada ha sido protagonista de lucha política entre conservadores y liberales en un pugna que ha producido lo que se denomina "paralela histórica", en la conquista de poder.
Entre los logros de los gobiernos conservadores el alumbrado público (1872) el telégrafo (1875), el teléfono (1879), agua potable por cañería (1880), el ferrocarril (1886) con su Estación restaurada en los ultimos años, el mercado y el parque Colòn (1892). Por su belleza que hacen de esta ciudad una perla de la arquitetura colonial, llaman su ciudad "La Gran Sultana". Este nombre fue utilizado por primera vez en 1882 por la escritora española Baroesa de Wilson cuyo nombre era Emilia Serrano Garcia del Tornell, ella lo nombro así por su Volcán conocido como "El Sultán y su novia Granada".

En el siglo XX la ciudad ha tenido otro tipo de desarrollo, pues siguió en las actividades comerciales e industriales, perdió su hegemonía política pero no su carácter de ancestro colonial y neoclásico. Al inicio del siglo XX Granada era considerada la ciudad más rica de Nicaragua, en los años que siguieron se ha dedicado a salvar y conservar su centro histórico que muestra no sólo los logos de multiples administradores, artístas, hombres de negocios y de personalidades, sino también el deseo de preservar para el futuro este tesoro y patrimonio cultural que es la ciudad de Granada.

La ciudad de Granada fue nombrada patrimonio histórico y cultural de Nicaragua el 2 de Junio de 1995.